LASERTERAPIA E IPERTERMIA
Casa di Cura S.Maria, Busto Arsizio
Nuovo Ospedale Martini, Torino
Ospedale Martini, Torino

SOMMARIO
Le cellule tumorali maligne sono in genere più sensibili al calore delle cellule normali quando vengono esposte a temperature tra 41°C e 45°C per 10-30 minuti. Questa inibizione cellulare differenziale è ridotta a temperature superiori a 45°C e tutte le cellule muoiono sopra i 60°C a causa della denaturazione delle proteine.
Il calore nei tessuti può essere generato oltre che con Radio-Frequenze (RF) e Micro-Onde (MO) anche con radiazioni laser (RL). Tuttavia, va osservato che la penetrazione in profondità della luce di un laser nei tessuti umani è notevolmente inferiore di quella raggiungibile con RF e MO causa i diversi meccanismi di interazione. Inoltre, variando il tempo di irraggiamento per raggiungere una certa temperatura terapeutica interverranno pure con peso diverso fattori come l'irrorazione sanguigna, la conducibilità termica, le caratteristiche ottiche ed elettromagnetiche dei diversi costituenti del distretto corporeo interessato.

INTRODUZIONE
Negli ultimi anni sono state sviluppate numerose tecniche che fanno uso di radiazioni elettromagnetiche non ionizzanti per il trattamento ipertermico dei tumori.
Molte di queste applicazioni sono basate su un tipo di interazione ad alta temperatura e utilizzano laser ad alta potenza e tempi di irraggiamento molto brevi tali che l'aumento di temperatura sia confinato in una ristretta zona di tessuto.
Recentemente sono stati riportati risultati promettenti riguardo la risposta selettiva di tessuti neoplastici a temperature tra 41°C e 50°C per tempi compresi tra 10 minuti e 4 ore utilizzando RF con frequenze tra 10 e 100 MHz e MO con frequenze attorno ai 400 e 900 MHz.
La profondità di penetrazione di queste ultime radiazioni è compresa tra 20 e 120 mm confrontata con la profondità di penetrazione della radiazione ottica emessa da un laser stimabile attorno ai 0,5-5 mm: è per quest'ultimo motivo che la lasertermia ha un campo d'applicazione molto ridotto.
Per dare maggiore uniformità all'esposizione si presentano in tabella 1 le definizioni e i simboli delle quantità metrologiche usate.

Tab.1 - Quantità metrologiche frequentemente utilizzate nello studio dell'interazione della luce laser coi tessuti.

PRINCIPI FISICI DELLA RADIAZIONE LASER
La radiazione elettromagnetica emessa da un laser ha una banda spettrale che si estende dall'ultravioletto all'infrarosso compresi e si definisce comunemente "luce"; più recentemente "radiazione ottica" (fig.1).
La luce emessa da un laser si differenzia da quella emessa da una comune sorgente di luce (lampadina, stufa, candela, sole, etc.) per la sua elevata coerenza spaziale e temporale, in altri termini, perchè i raggi emessi sono praticamente tutti paralleli gli uni agli altri e tutti monocromatici.
Queste due caratteristiche permettono di raggiungere in un bersaglio concentrazioni di energia elettromagnetica prima non raggiungibili con le sorgenti di luce tradizionali.

Fig.1 - Quando un fascio di radiazione ottica (raggi UV-visibile-raggi IR) investe un tessuto si svilupperanno in esso fenomeni fotochimici, termici o elettromeccanici a seconda della lunghezza d'onda della radiazione incidente ed il conseguente effetto finale sarà l'alterazione delle caratteristiche funzionali e vitali delle cellule stesse.

1.1 INTERAZIONE DELLA LUCE LASER CON I TESSUTI UMANI
Una luce laser di definita lunghezza d'onda incidendo su un tessuto viene retrodiffusa, trasmessa e diffusa in funzione della sua lunghezza d'onda. In altri termini si può dire che la profondità raggiunta dalla radiazione e la forma del volume di tessuto interessato dipendono dalla capacità assorbente (espressa dal coefficiente di assorbimento ) e diffondente (espressa dal coefficiente di diffusione ) di quel tessuto per quella data lunghezza d'onda (colore).
E' facile, pertanto, comprendere come la conoscenza delle "proprietà ottiche" di ogni tessuto sia di fondamentale importanza per indicare in quali applicazioni terapeutiche e con quale tipo di laser si può realizzare un progresso rispetto alle tecniche tradizionali. Infatti se si irradia con un laser a CO2, che emette nel lontano infrarosso
( = 10600 nm), un tessuto muscolare scarsamente vascolarizzato, a causa dell'elevato valore del suo coefficiente di assorbimento ( = 200 cm-1) rispetto a quello praticamente nullo del suo coefficiente di diffusione, si verificherà che la radiazione sarà praticamente tutta assorbita in prossimità del punto di irraggiamento, mentre con un laser a DIODI che emette nel vicino infrarosso ( = 980 nm), questo stesso tessuto, oltre a presentare un assorbimento notevole inferiore ( = 0,11 cm-1), manifesterà un elevato potere diffondente ( = 9 cm-1) per cui la radiazione si verrà a distribuire in un volume di tessuto notevolmente più ampio. Infine con un laser ad Ar che emette nel visibile ( blu=488 nm; verde=515 nm),questo tessuto ha un coefficiente di assorbimento praticamente uguale a quello di diffusione tale che la distribuzione della radiazione può avvenire in un volume dello stesso ordine di grandezza di quello ottenuto con un laser a DIODI.
Per meglio chiarire l'importanza della conoscenza delle proprietà ottiche di un tessuto prima di ogni irradiazione terapeutica, e quanto queste proprietà ottiche possano effettivamente influenzare "l'effetto laser", riconsideriamo l'esempio precedente impiegando gli stessi laser con un tessuto altamente vascolarizzato. Nel caso di un laser a CO2 l'effetto laser praticamente non cambia, mentre la situazione si altera con i laser a DIODI ed Ar. Infatti, in un tessuto altamente vascolarizzato il coefficiente di assorbimento del laser ad Ar è di circa 330 cm-1 contro 4 cm-1 per un laser a DIODI. Per cui, contrariamente al caso di un tessuto poco vascolarizzato, in un tessuto altamente vascolarizzato, per effetto dell'emoglobina, la radiazione di un laser ad Ar diventa circa 80 volte meno penetrante di quella di un laser a DIODI.
I meccanismi di interazione della luce con i tessuti umani danno luogo, principalmente, ad effetti termici, fotochimici o elettromeccanici.
Trascurando volutamente le reazioni fotochimiche che possono essere attivate dall'esposizione del bersaglio alla luce (3,4) e trascurando i processi di fotodecomposizione e di fotoionizzazione delle macromolecole, delle molecole e degli atomi presenti nel tessuto, fissiamo l'attenzione sui processi termici che si manifestano a seguito degli stati energetici rotazionali e vibrazionali dei costituenti elementari dei tessuti umani irraggiati.
Poichè l'energia elettromagnetica trasportata dal fascio di laser a CO2, DIODI ed Ar si trasforma per la maggior parte in energia termica nel volume di tessuto interessato, l'effetto termico locale dipenderà, oltre che dalle proprietà ottiche del tessuto, anche dalle proprietà termiche del tessuto stesso.
Pertanto nel volume interessato si riscontrerà un innalzamento di temperatura che sarà, a parità di energia erogata, funzione della conducibilità e diffusività del tessuto, mentre, per uno stesso tessuto, l'aumento di temperatura sarà funzione della quantità di energia somministrata; a questa somministrazione di energia radiante conseguirà ai tessuti interessati un insulto termico caratteristico del livello di temperatura raggiunto.
In un tessuto muscolare a normale vascolarizzazione sanguigna nessuna evidente variazione organica e strutturale si manifesterà finchè la temperatura rimane tra i 37 e i 42°C. Con temperature tra 42 e 50°C si ha riduzione dell'attività enzimatica, mentre per temperature tra 50 e 60°C si instaurerà un processo irreversibile di denaturazione delle proteine con immediata decolorazione del tessuto stesso. Persistendo nell'irraggiamento il tessuto, dopo un progressivo rapido scoloramento fino a raggiungere il grigio perla, riprenderà a riscurirsi fino a raggiungere attorno agli 80°C, il colore caramello scuro per effetto della coagulazione sanguigna.
Durante queste fasi si registrerà dapprima un aumento della frazione di radiaizone retrodiffusa per effetto dello schiarirsi del tessuto, poi con lo scurirsi del tessuto la frazione di radiazione retrodiffusa diminuirà sino a che, attorno agli 80°C, si avrà il massimo assorbimento con un rapido aumento della temperatura verso i 100°C.
Da questo istante avrà inizio l'ebollizione dei liquidi intra ed extra-cellulari con la conseguente carbonizzazione del tessuto stesso: se queste fasi si svolgeranno con sufficiente rapidità avremo l'esplosione dei residui cellulari disidratati.

2. EQUAZIONE DI TRASFERIMENTO BIOLOGICO DEL CALORE
Per quantizzare un trattamento ipertermico è necessario conoscere l'andamento spazio-temporale del campo di temperatura durante il trattamento stesso. Ai fini di una dosimetria termica previsionale è necessario risolvere l'equazione di trasferimento biologico del calore in funzione del sistem di somministrazione dell'energia scelto.

è la quantità di calore che per unità di tempo viene portata all'esterno del volume considerato dalla circolazione sanguigna;
P è la potenza prodotta nel volume V dal sistema di somministrazione dell'energia scelto;
M è la quantità di calore di origine metabolica prodotta per unità di tempo dall'organismo nel volume considerato.
Una risoluzione soddisfacente di questa equazione implica:
a)    La descrizione spaziale del tessuto tumorale e dei tessuti sani circostanti lungo il cammino del
      fascio ottico;
b)    Ogni tessuto deve essere caratterizzato dai parametri fisico-biologici (densità, conducibilità termica,
      calore specifico), in quanto determinano il calcolo finale della distribuzione della temperatura;
c)    La dipendenza dalla temperatura dei precedenti parametri;
d)    Un'adeguata schematizzazione delle condizioni al contorno; cioè la distribuzione iniziale della
      temperatura e le condizioni di continuità per il campo di temperatura alle interfacce;
e)    Delle espressioni esplicite per , , P e M.
Un supporto al punto a)  è fornito dalle moderne tecniche di imaging diagnostico tridimensionale (TC, NMR, ecotomografia, ecc.).
Il punto b) è stato già affrontato e si incomincia a disporre di tabelle che caratterizzano i vari tessuti normali e tumorali in funzione di questi parametri come ad esempio in tabella III dove sono riportati i valori misurati per il coefficiente di conducibilità termica K.
Un'adeguata schematizzazione delle condizioni al contorno per un particolare trattamento (punto d) può essere fatta dopo aver risolto i punti a) e b).
Il punto c) potrebbe essere evitato qualora il ruolo dei transienti fosse trascurabile ai fini della valutazione dell'effetto di un trattamento ipertermico.
Esistono una serie di studi che hanno mostrato in particolare la forte dipendenza dalla temperatura del grado di perfusione sanguigna dei tessuti che viene ad influenzare in modo non trascurabile la distribuzione del campo di temperatura.

Tab. III - Conducibilità termica del tessuto umano normale e del tessuto tumorale. Valori medi in vitro a 37°C.

Il punto e) viene affrontato nel seguente modo:
i)    M viene trascurato;
ii)   P dipende dal tipo di sorgente scelta per la somministrazione di energia.
Nell'irradiazione con luce laser dei tessuti l'intensità della luce segue, in prima approsimazione, una legge di attenuazione esponenziale (legge di Beer) anche se parte della diminuzione dell'intensità luminosa non è dovuta a reale assorbimento ma al fatto che la luce è diffusa in tutte le direzioni.

3. METODICHE SPERIMENTALI UTILIZZATE NELL'IPERTERMIA CON LASER A DIODI
Le caratteristiche di attenuazione della luce nel tessuto tumorale insieme con le limitazioni dell'attuale tecnologia rendono difficile l'irradiazione uniforme del tumore, seppure di piccole dimensioni. L'emissione da una o più sorgenti lineari consente una distribuzione energetica relativamente più uniforme rispetto a quella fornita da sorgenti puntiformi. Arnfield et al riportano un irradiatore cilindrico costruito infilando sul "core" terminale di una fibra di quarzo un cappuccio di vetro smerigliato; la distribuzione angolare dell'intensità luminosa è fornita di fig. 2: si osservi che l'emissione principale è concentrata lateralmente all'asse della fibra.

Fig.2 -  Distribuzione angolare della luce emessa radialmente da una fibra ottica di quarzo opportunamente trattata. L'intensità relativa in ogni direzione è misurata dalla distanza della linea disegnata dall'origine.

Le sonde smerigliate di zaffiro sintetico per irradiazione interstiziale mostrate in fig.3 sono state inizialmente progettate per fornire la prima una coagulazione superficiale e la seconda una coagulazione profonda con potenze da 5 a 10 W; con potenze da 1 a 3 W sono però in grado di fornire una ipertermia localizzata. In particolare la sonda per irradiazione interstiziale lunga 5 mm viene inserita nel tessuto fino al suo bordo e distribuisce la potenza del DIODO e di conseguenza l'energia termica in una zona emisferica di raggio 0,5 cm; per il trattamento di aree con dimensioni superiori si possono inserire più sonde.
Una rassegna delle applicazioni terapeutiche dell'ipertermia laser-indotta è stata effettuata da Zeme et al.

Fig.3 - Le sonde di zaffiro sintetico utilizzate per coagulazione ed ipertermia (sonda conica) vengono avvitate sui sistemi di rilascio a fibra ottica. Per le loro ridotte dimensioni possono agevolmente essere infilate nei canali endoscopici per il trattamento ipertermico di organi interni.

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